La Doxorrubicina (DOX) es un antibiótico que se emplea para el tratamiento de varios tipos de tumores malignos, en particular cáncer de mama y ovario. Sin embargo, DOX presenta efectos secundarios graves, como hepatotoxicidad, nefrotoxicidad, daño cerebral y cardiotoxicidad. Una formulación liposomal, Doxil®, aprobada por la FDA, ha logrado reducir el número de eventos cardíacos en pacientes con cáncer de mama metastásico. Sin embargo, en comparación con DOX libre, Doxil® no ha mostrado mejoras significativas con respecto a la supervivencia. Previamente se han diseñado micelas mixtas cargadas con DOX (MMDOX) compuestas por D-α-tocoferil polietilenglicol 1000 succinato (TPGS) y Tetronic® T1107. Para evaluar los posibles efectos tóxicos de esta nueva formulación, se utilizó el modelo de pez cebra (Danio rerio) para toxicidad in vivo y teratogenicidad. Este estudio compara los efectos de la exposición a DOX de diferentes formulaciones (DOX, MMDOX y Doxil®) en la actividad natatoria. La medición de alteraciones en la actividad natatoria espontánea permite la predicción de efectos neurotóxicos en larvas de pez cebra. Una actividad natatoria alta o baja con respecto al control podría ser indicativa de efectos adversos.
Materiales Y Métodos
La actividad natatoria de las larvas se registró con el sistema WMicrotracker. La microplaca de 96 pocillos se registró durante 15 minutos a temperatura ambiente a 4, 24, 48 y 72 hpi (4, 5, 6 y 7 dpf). Se realizó el ensayo por triplicado utilizando ocho pocillos por condición (DOX, MMDOX, Doxil® y MM). Los resultados se relativizaron con el control no tratado y se mostraron como porcentaje de actividad natatoria para cada momento.
Resultados
En la Figura 5 se muestran los resultados del experimento natatorio. El tratamiento con DOX libre produjo un aumento significativo de la actividad natatoria desde 24 hpi a bajas concentraciones (12.5 y 25 ug /ml) y una disminución significativa para altas concentraciones (100 y 200 ug /ml) desde 4 hpi. Por otro lado, solo las larvas expuestas a altas concentraciones de MMDOX (100 y 200 ug /ml) presentaron una disminución significativa de la actividad con respecto al control desde 4 hpi. No se observaron alteraciones significativas en la actividad natatoria de las larvas bajo tratamiento con MM y Doxil®. Con respecto a Doxil®, la aparente ausencia de neurotoxicidad podría relacionarse con la baja tasa de liberación del fármaco desde el liposoma. El perfil de comportamiento de las larvas tratadas con MMDOX fue similar a los tratados con DOX solo a altas concentraciones, mientras que el MM no alteró la actividad natatoria. El posible efecto neurotóxico observado en larvas de pez cebra se asociaría con DOX pero no con el vehículo. En este trabajo, se ha evaluado y comparado los principales efectos secundarios tóxicos de las nanoformulaciones de DOX en micelas y DOX libre en el modelo preclínico de pez cebra. La encapsulación de DOX en las micelas mixtas redujo el efecto letal, las alteraciones morfológicas y los efectos neurotóxicos del fármaco. La toxicidad asociada a DOX de la formulación micelar mixta exhibió una disminución sustancial en comparación con la de DOX libre.
Toxicol Appl Pharmacol. 2018 Jul 19;357:106-114. doi: 10.1016/j.taap.2018.07.019.
Calienni MN, Cagel M, Montanari J, Moretton MA, Prieto MJ, Chiappetta DA, Alonso SDV.